细胞的“甜言蜜语”

文/喻 慧

糖类是DNA和蛋白质的生物学基础。但直到最近,细胞的含糖语言才得到应有的关注。破译细胞表面的糖代码,将会开辟全新的医学之路。
细胞的糖代码
我们体内每种细胞的表面都有一层独特的含糖外衣。细胞之间进行相互作用时,比如细菌和病毒感染人体时,必须识别糖代码并进行适当的“分子握手”。
如果能够破解细胞“甜言蜜语”中的奥秘,掌握阅读和书写这种细胞语言的技巧,我们将获得一种强有力的干预细胞活动的新方法,从而控制和治疗相关疾病。做到这一点并不容易,作为细胞语言的糖代码非常复杂。
英国利兹大学的化学家布鲁斯·特恩布尔在解释糖代码的复杂性时说,试着想象你是一种细菌,正在接近宿主细胞,在其表面上的生物分子“森林”上跳伞。你首先遇到的是由糖构成的“树枝”,它们通过蛋白质“树干”与细胞膜相连。任何想进入宿主细胞的细菌都必须有一个与含糖“树枝”相匹配的形状。
这是一个很高的要求,因为含糖“树枝”的形状太复杂了。遗传密码只是由4个生物化学“字母”串联在一起组成的。但糖代码(称为糖组)含有数十种不同的糖,这些糖在被称为聚糖的支链中融合在一起。阅读糖代码不仅仅是逐字解码,而是要认识每种糖的形状并理解它的含义。
在自然界中负责抓取细胞表面糖的是被称为凝集素的蛋白质,其内部空腔与特定的糖紧紧贴合在一起。我们知道凝集素的存在已有100多年的历史,并且最近已经开始进行人工制造。但仅仅对不同的凝集素进行整理分类并没有提高我们对糖代码的理解。
当化学家分离出特定的糖并确定了它们的结构之后,我们对糖代码有了更多的了解。由于它们如此的庞大、复杂,最好的方法是利用质谱仪,将它们分解为一系列的小片段,借助算法重建母体分子。
到了21世纪初,科学家已经确定了一些装饰某些类型细胞的糖。2002年,英国伦敦帝国理工学院的科学家提出了一种方法,将数百个单糖固定在一个培养皿上,然后用各种凝集素和其他分子对它们进行清洗,看看哪些分子会互相结合。这是理解糖代码的一种自动化方法。不久之后,人们尝试利用这种方法,来探究艾滋病病毒和H1N1猪流感病毒在感染人体的过程中,与人体细胞表面上的哪些糖类进行了结合。
然而,对于细胞的糖代码我们仍然知之甚少。2018年底,美国哈佛大学医学院的生物化学家理查德·卡明斯和克罗地亚萨格勒布大学的戈登·劳克提出了人类糖组计划,尝试对人类的糖分子进行测序。

完全重写糖代码
单纯阅读糖代码相对简单,但是如何书写或重写它们呢?这意味着将单个糖分子拼接成聚糖,这是一项艰苦的工作,包括要引导每种糖以正确的方式进行化学反应等。在人体内,这项工作由各种酶负责。
不过,这项工作具有重要的意义。致病微生物表面的聚糖有助于开发更具针对性的疫苗。这种疫苗可使人体的免疫系统发现这些聚糖并杀死致病微生物。一些针对流感和脑膜炎的疫苗已经含有糖的成分,将来,这种方法可以有效治疗包括疟疾在内的其他疾病。
以癌症为例。几十年来,科学家已经发现癌细胞上的糖会产生变化,这可能使这些细胞更不易被药物识别。
英国威斯敏斯特大学的米里亚姆·德韦克研究小组给癌细胞注射了一种阻止糖类生长的化学物质,然后将抗体药物赫赛汀注入癌细胞。实验发现,在剥夺一些糖之后,药物可以更好地与癌细胞结合。德韦克说,如果这种方法能在乳腺癌中发挥作用,也有望应用于各种其他类型的肿瘤。
癌症可能只是一个开始。德国弗莱堡大学的温弗里德·罗默研究了人体细胞和入侵微生物发生的“分子握手”。以前,人们认为病毒和细菌间的凝集素,只是粘在它们细胞上的胶水。但是,通过将天然聚糖和凝集素结合到合成膜中,罗默小组发现,“分子握手”实际上会在细胞膜中引发物理反应,使细胞膜发生弯曲并缠绕入侵者,将其吞咽。
罗默意识到,如果能找到阻止这些糖和凝集素相互作用的方法,拒绝微生物进入我们的细胞,就可以找到强大的抗生素替代品。他的团队正在寻找铜绿假单胞菌的凝集素阻断剂,铜绿假单胞菌是一种对多种抗生素有抗药性的感染源。为了堵塞细菌的凝集素并阻止它与人体细胞结合,必须找到一些会被误认为天然聚糖靶标的物质。因此,罗默团队将该聚糖的一些重要分子成分以各种方式排列,构建了625种不同的聚糖,然后一一进行测试。结果发现其中一个聚糖能够很好地与细菌凝集素进行结合。当团队将这种聚糖加入人体细胞和铜绿假单胞菌的混合物中时,发现它阻止细菌进入人体细胞的成功率达到了90%。

引导干细胞生长
糖代码另一种激动人心的应用与干细胞疗法有关。干细胞是空白的画布,可以成长为任何类型的细胞,这使其在再生医学中具有巨大潜力。但如何引导干细胞在特定的方向发展是一项棘手的工作。科学家经常简单地将干细胞与生长因子蛋白质结合起来,这些蛋白质引导干细胞沿着某种途径发展。但是在体内,细胞表面的糖必须与这些生长因子“握手”才能产生效果。
美国加利福尼亚大学的卡米尔·哥多拉将干细胞浸泡在某些糖中,这些糖用于与特定的生长因子“握手”。糖只需要1小时就能粘在细胞表面。他的研究小组最近表明,在小鼠干细胞中,即使经过短暂的编程洗。赴材茉10天后向形成肌肉和红细胞组织的预定轨道上成长。调整干细胞的含糖层,以迎接特定的生长因子,应该能让科学家更好地控制它们的发育方式。将来这些糖代码有望在人体内指导干细胞再生肌肉和器官。

抗击糖尿病
对于全球4亿多糖尿病患者来说,糖是危险的东西。血液中的葡萄糖过多会增加健康风险。但如果葡萄糖的含量太少,你可能会昏倒。
为了防范这种情况,科学家一直梦想制造胰岛素的替代品,胰岛素是调节糖代谢的天然酶。制造胰岛素替代品最关键的挑战是设计一个可以识别葡萄糖的受体分子。
经过多年的努力,英国布里斯托尔大学的安东尼·戴维斯团队最终设计了一个能够准确识别并结合葡萄糖的受体,该受体与葡萄糖紧密贴合在一起,不会与其他物质发生反应。
尽管仍有一些化学细节没有解决,戴维斯希望这种受体能根据血液中葡萄糖的浓度来打开和关闭胰岛素。对于许多糖尿病患者来说,这将安全改变他们的生活。

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